Ana >> Hastane/Sağlık Sistemi >> Bağırsak Mikrobiyotası ve Yaygın Kardiyovasküler İlaçlar Arasındaki Etkileşimler

Bağırsak Mikrobiyotası ve Yaygın Kardiyovasküler İlaçlar Arasındaki Etkileşimler






ABD Ecz. 2023;48(2):18-21.



ÖZET: İnsan mikrobiyomu, ağızdan alınan ilaçları etkileyebilen veya onlardan etkilenebilen çeşitli bakteri, mantar, protozoa ve virüslerden oluşur. Özellikle gastrointestinal sistemdeki mikroorganizmalar, oral ilaçları toksik metabolitlere aktive edebilir, inaktive edebilir veya modifiye ederek, ilaç biyoyararlanımında hasta bakımını etkileyebilecek değişikliklere yol açabilir. Mikrobiyota ve hastalık tedavisi için ilaçlar arasındaki etkileşimleri içeren nispeten yeni bir bilim olan farmakomikrobiyomik, bu ilaçlara verilen hasta yanıtlarındaki değişkenliği anlamak için çok önemli olabilir. Bazı bağırsak mikropları, bir dizi yaygın kardiyovasküler ilacın farmakokinetiğini spesifik olarak etkiler. Bağırsak mikrobiyomu ve kardiyovasküler ilaçlar arasındaki karmaşık ilişkinin araştırılması, tüm hastalar için olumlu sağlık sonuçları elde etmek için ilaç tedavisinin daha fazla kişiselleştirilmesine giden yolu destekleyecektir.

Çıplak gözle görülemeyecek kadar küçük olan mikroorganizmalar, sindirim sistemi, cilt ve akciğerler dahil olmak üzere insan vücudunun hemen her yerinde bulunur. Sindirim, vitamin sentezi, patojenlere karşı savunma ve diğer yararlı etkilerden kısmen sorumlu oldukları için bu mikrobiyotaya genellikle 'görünmez organ' denir. İçinde yaşadığı insan vücudundan daha fazla mikrobiyal hücre içeren sağlıklı bir mikrobiyota, çok çeşitli bakteri, mantar, protozoa ve virüs içerir ve bileşimi, coğrafya ve beslenme de dahil olmak üzere yaşamın her yönüyle şekillenir. 1 İnsan mikrobiyomunu oluşturan mikrobiyota hakkındaki bilgiler 1880'lerin ortalarına kadar uzansa da, yeni genomik analiz teknolojilerinin yaygınlaşmasının ardından nispeten yakın zamana kadar mikrop-konakçı ilişkilerine ilişkin sistematik çalışmalar yapılmamıştı. Gelişmekte olan bu çalışma alanlarından biri, farmakomikrobiyomik , bir kişinin mikrobiyotası ile hastalık tedavisi için kullanılan ilaçlar arasındaki etkileşimleri araştırıyor. 1

Özellikle bağırsak mikrobiyomunun yaygın olarak reçete edilen birçok ilacı etkileyebileceği veya bunlardan etkilenebileceği kanıtlanmıştır. 2 Ağızdan verilen ilaçlar, nihayetinde sistemik dolaşıma emildikleri bağırsaklara ulaşmadan önce sindirim sistemi boyunca seyahat ederler. Da gösterildiği gibi ŞEKİL 1 Gastrointestinal sistemdeki mikroorganizmalar, oral ilaçları toksik metabolitlere aktive edebilir, etkisiz hale getirebilir ve hatta modifiye ederek, ilaç biyoyararlanımında hasta bakımını etkileyebilecek değişikliklere yol açabilir. 3-8 Yaygın olarak kullanılan ilaçlar ayrıca mikrobiyomun bolluğunu ve çeşitliliğini etkileyerek sindirimi, vitamin sentezini ve daha fazlasını etkiler.



Mikrobiyotanın birçok yaygın kardiyovasküler ilacın farmakokinetiğini etkilediği bilinmektedir. Tipik olarak işlenmiş gıdalarda yüksek olan Batı diyeti, bir hastanın kardiyovasküler rahatsızlıklar geliştirme riskini artırma eğilimindedir; ek olarak, disbiyoz veya normal bağırsak mikrobiyotasının bozulması ile doğrudan ilişkilidir. 9 Batı diyeti, disbiyoz ve kardiyovasküler hastalığın yaygınlığı nedeniyle, kardiyovasküler ilaçlar sürekli olarak Amerika Birleşik Devletleri'nde en yaygın olarak dağıtılan ilaçlardan bazıları olmuştur. Bu nedenle, kardiyovasküler ilaçların farmakomikrobiyomisine ilişkin bilgi, bu ilaçlara verilen hasta yanıtlarındaki değişkenliği anlamak için çok önemli olabilir.

Amlodipin ve Nifedipin

Amlodipin ve nifedipin, hipertansiyon tedavisinde kullanılan kalsiyum kanal blokerleridir. Bağırsak mikroorganizmaları tarafından oksidasyon reaksiyonları, bu ajanları daha sonra dışkıyla atılan inaktif metabolitlere biyolojik olarak dönüştürür. 4 Çoğu hasta, dozun bir kısmının bakteriyel inaktivasyonuna rağmen bu ilaçlardan terapötik bir etki elde edecek olsa da, son klinik araştırmalar, bu ilaçlar için genel terapötik yaklaşımları etkileyebilecek bazı yaygın durumları tanımlamıştır.



Bir çalışmada Yoo ve meslektaşları, antibiyotik tedavisinin bağırsak mikrobiyomunu ve amlodipin farmakokinetiğini nasıl etkilediğini belirlemek için amlodipin ve ampisilinin birlikte uygulanmasını araştırdı. Amlodipin ile antibiyotik verildiğinde, bağırsak mikrobiyomunun biyotransformasyon etkisi baskılanmış ve amlodipinin sistemik biyoyararlanımı artmıştır. 4 Bağırsak mikrobiyomu bozulduğu ve ilacı devre dışı bırakma olasılığı daha düşük olduğu için, ampisilin ile birlikte uygulama sırasında amlodipin emiliminin hızı ve kapsamı önemli ölçüde artmıştır. Bu etki, tetrasiklinler, makrolidler ve sefalosporinler gibi diğer antibiyotik sınıfları kullanıldığında da geçerliydi. 4 Bu etkileşimin büyüklüğünü ve klinik etkisini belirlemek zor olsa da, belirli antibiyotiklerle eşzamanlı olarak uygulandığında amlodipinin artan biyoyararlanımı göz önüne alındığında, hipotansiyon gibi supraterapötik etkilerin meydana gelmediğinden emin olmak için hastaların izlenmesi önemli olabilir.

Zhang ve meslektaşları, rakımın hipoksi ve bağırsak mikrop çeşitliliği ve aktivitesi üzerindeki olası etkilerini incelediler. 3 Bağırsak mikroflorasının nifedipini etkisiz hale getirdiğini bilen araştırmacılar, yüksek rakımlı, düşük oksijenli bir ortamı simüle ettiler ve mevcut mikroorganizmaların sayısını ve bunların biyoaktivitesini izlediler. Hipoksik ortam, sayısında azalmaya neden oldu. Enterobacteriaceae , bağırsak mikrobiyomunun normal bir bileşeni olan ve bu metabolik deaktivasyondan sorumlu organizmalardan biri olan gram-negatif çubuk. 3 Araştırmacılar, bu organizmalardan daha azının varlığının, daha yüksek nifedipin biyoyararlanımı anlamına gelebileceğini ve bunun, alçak irtifadan yüksek irtifa ortamlarına hızla geçiş yapan gezginler için önemli etkileri olabileceğini varsaydılar. 3

Diltiazem

Diltiazem, hipertansiyon ve anjina tedavisinde kullanılan dihidropiridin olmayan bir kalsiyum kanal blokeridir. Bu kardiyak ilaç, hem CYP3A4 hem de CYP2D6 tarafından hepatik metabolizmaya uğrayarak iki aktif metabolite, desasetildiltiazem ve desmetildiltiazem'e dönüşür. 5 Son araştırmalarda Zimmermann ve meslektaşları, insan bağırsağında diltiazemi bu iki aktif metabolite metabolize eden enzimler de içeren bir bakteri tanımladılar. 5 mikroorganizma, Bacteroides tetaiotaomikron, normal sindirim sürecinin bir parçası olarak belirli şekerleri deasetillemek için bu enzimleri kullanabilir, bu da diltiazem üzerindeki etkilerin tesadüfi olduğu anlamına gelir. 10 Bağırsak mikrobiyomunun diltiazemin kan basıncı veya kalp hızı üzerindeki farmakolojik etkilerini ne kadar etkilediği bilinmemektedir, ancak ana ilacın ve onun daha az aktif metabolitlerinin serum konsantrasyonlarının, diltiazemin metabolik kapasitesinden etkilendiği açıktır. B thetaiotaomikron Bu organizma mevcut olduğunda bağırsakta. 10



Aspirin

Pek çok insan günlük bir fincan kahvenin tadını çıkarsa da, çoğu muhtemelen kahvenin özellikle aspirin ile ilgili olarak bağırsak mikrobiyomunu nasıl etkilediğinin farkında değildir. Kim ve meslektaşları tarafından yapılan prospektif bir çalışmada, kahve çekirdeği ekstresi uygulaması bağırsak bakterilerinin biyolojik çeşitliliğini değiştirerek bakteri sayısında artışa yol açmıştır. Laktobasilgiller Ve Muribaculaceae bağırsaktaki organizmalarda azalma ve proteobakteriler , Helicobacteriaceae , Ve Bacteroidaceae konsantrasyonlar. 6 Araştırmacılar ayrıca farelerde ve ayrıca kahve çekirdeği ekstresi ve aspirin kombinasyonu ile tedavi edilen yetişkin erkeklerde aspirinin kan konsantrasyonlarını değerlendirdiler. Bağırsak bakterileri, aspirini bağırsaklarda emilme olasılığı daha düşük olan iyonize bir forma hidrolize eder, ancak kahve çekirdeği ekstresi bağırsak mikroplarının aktivitesini bozduğu için, kahve-aspirin kombinasyonu, iyonize olmayan, yüksek oranda biyolojik olarak kullanılabilir ilaç konsantrasyonlarının artmasına neden oldu (mutlak artış bununla birlikte emilimde çok küçüktü). 6

Kardiyovasküler kullanımlarının yanı sıra ilginç bir şekilde, aspirin ayrıca bağırsak florasını modüle ederek kolorektal kansere karşı koruyucu bir etki sağlayabilir. Prizment ve meslektaşlarının 50 hastayı kapsayan randomize, kontrollü pilot çalışmasından elde edilen sonuçlar, 6 haftalık aspirin kürünün, aspirin sayısında artışla ilişkili olduğunu göstermiştir. Akkermansia kolorektal kanserli hastalarda iyileştirilmiş hayatta kalma ve antikanser bağışıklık tepkileri ile ilişkilendirilen organizmalar. on bir Aspirin konsantrasyonlarını da azaltmıştır. parabacteroides Ve aranan Bu hastalarda tipik olarak artan türler. on bir



statinler

Statin ilaç sınıfının, insanlarda ve aşağıdakiler gibi bazı bakteriyel organizmalarda bulunan kolesterol sentezleyici enzim 3-hidroksi-3-metilglutaril koenzim A redüktazı inhibe ettiği bilinmektedir. Enterococcus faecalis Ve Enterococcus faecium . Statinler, safra asidi metabolizması, kolesterol sentezi ve bağırsak mikrobiyomu arasındaki etkileşimler oldukça karmaşıktır; bu nedenle, son zamanlarda yapılan birçok çalışmanın hedefi olmuştur. Daha da önemlisi, bağırsak mikrobiyotasının belirli türleri (iyi çalışılmış probiyotik suşlar dahil) laktobasil Ve bifidobakteri ) safra tuzu hidrolazlar (BSH'ler) olarak bilinen bir grup enzimin hayati kaynaklarıdır. 12 Safra tuzları, karaciğer tarafından kolesterolden sentezlenir ve daha sonra bağırsak mikrobiyomu tarafından çeşitli safra tuzu türevlerine metabolize edilir; bunlar daha sonra karaciğer tarafından yeniden emilir ve daha fazla metabolize edilir; gibi zararlı organizmalara karşı koruma sağlayabilir. Clostridium difficile . 12 LDL-kolesterol konsantrasyonları, dolaşımdaki safra asitleri ile ters orantılı olduğundan, statinlerin kolesterol düşürücü etkisinin, aşağıdakiler gibi bakteri içeren BSH'lerin aktivitesiyle bağlantılı olabileceği varsayılmıştır: laktobasil . 127 katılımcıyı içeren randomize, plasebo kontrollü bir klinik çalışmada, probiyotikle tedavi Lactobacillus reuteri LDL-kolesterol konsantrasyonlarını önemli ölçüde azalttığı gösterilmiştir. 13

Statinler arasında benzersiz bir şekilde lovastatin, aktif olabilmesi için bağırsak mikrobiyomu tarafından bir gama-lakton kapalı halkadan beta hidroksi asit açık halka formuna metabolize edilmesi gereken bir ön ilaçtır. 7 Yoo ve meslektaşları, ampisilin ve sefadroksil, oksitetrasiklin ve eritromisin içeren geniş spektrumlu bir antibiyotik karışımı dahil olmak üzere birkaç farklı antibiyotik verilen antibiyotikle tedavi edilen sıçanlarda bağırsak mikrobiyomu tarafından lovastatin biyoaktivasyonunun bozulmasını araştırdılar. 7 Lovastatinin aktif metabolitinin konsantrasyonu, antibiyotikle tedavi edilen farelerde, antibiyotik verilmeyen kontrol farelerine göre yaklaşık %60 daha düşüktü. 7 Bu sonuçlar, antibiyotiklerin bağırsak mikrobiyomunun ön ilacı biyoaktivasyonunu bozarak lovastatinin etkinliğini azaltabileceğini düşündürmektedir.



Mikrobiyomun lovastatin farmakokinetiğini doğrudan nasıl etkilediğinin ve statin sınıfının spesifik bakteri türlerinin miktarını nasıl azalttığının ve dolayısıyla safra asidi metabolizmasında yer alan enzimleri nasıl modüle ettiğinin dikkate alınması, en yaygın kolesterol düşürücü ilaçların aynı zamanda hastaların kritik bağırsak mikrobiyotasını da etkilediğini açıkça ortaya koymaktadır. ve kardiyovasküler sağlıkları. 7.13 Kolesterol düşürücü tedaviler de dahil olmak üzere, bağırsak mikrobiyomu ve kardiyovasküler ilaçlar arasındaki karmaşık ilişkilerin araştırılması devam etmelidir.

digoksin

Digoksin, atriyal fibrilasyon ve kalp yetmezliğini tedavi etmek için kullanılan bir kardiyak glikozittir. 1920'lerde bilim adamları ilk olarak digoksin alan bazı kişilerin lakton halkasının fizyolojik olmayan indirgenmesiyle oluşan inaktif metabolit dihidrodigoksini salgıladıklarını fark ettiler. 8 Daha yakın zamanlarda, çalışmalar bağırsak bakterisinin belirli bir türünü tanımlamıştır. yavaş patlıcan in vivo olarak bu metabolik sürecin tek olası kaynağı olarak. 8.14 Digoksin hastalarının tahminen %10'u bu fenomenden etkilenir; burada oral olarak uygulanan digoksin dozunun büyük bir kısmı, kişinin bağırsak florası tarafından inaktive edilir. Lindenbaum ve meslektaşları tarafından yürütülen bir çalışmada, antibiyotik tedavisi bu deaktivasyon sürecini inhibe ederek serum digoksin konsantrasyonlarında yaklaşık iki kat artışa neden oldu. on beş



Spesifik suşun belirlenmesine ek olarak ve yavaş Bu metabolik süreçten sorumlu olan Haiser ve meslektaşları, diyetteki amino asit argininin digoksin inaktivasyonunu azalttığını bulmuşlardır. 8 Arginin büyümesi için gereklidir ve yavaş ve fare modellerinde arginin takviyesinin organizmanın büyümesini arttırırken aynı zamanda digoksinin metabolik deaktivasyonunu inhibe ettiği görüldü. 8 Araştırmacılar, bağırsak mikrobiyomunun etkilerine ilişkin çalışmaların, bir gün bağırsak florasındaki değişiklikleri hedefleyen diyet veya ek bazlı müdahalelere rehberlik ederek hassas tıbbı bilgilendirebileceğini öne sürdüler. 8

varfarin

Antikoagülan varfarin, dar terapötik indeksi ve yakın terapötik izleme ihtiyacı ile iyi bilinen bir K vitamini antagonistidir. Varfarin alan hastalarda ilgili organizmalar şunları içerir: Escherichia coli Ve şigella Her ikisi de menakinon veya K vitamini biyosentezinde önemli bir rol oynuyor gibi görünen türler 2 . 16 Wang ve meslektaşları tarafından yapılan araştırma, dışkıdaki K vitamini miktarı ile K vitamini miktarı arasında pozitif bir ilişki buldu. Escherichia-Shigella Bir bireyin bağırsak mikrobiyomunda. 2 Bu organizmaların daha fazla sayıda olması, daha fazla K vitamini üretimine yol açtığından, bu hastalar varfarin tedavisine daha az yanıt verebilir. Tersine, bol miktarda bağırsak mikrobu enterokok dışkıda düşük K vitamini konsantrasyonları ve varfarin tedavisine artan yanıt ile ilişkilendirilmiştir. 2 Varfarinin gereğinden az veya fazla verilmesi, hastalarda korkunç sonuçlara yol açabileceğinden, mikrobiyom değişkenliğinin K vitamini sentezi üzerindeki etkileri, bireysel hastaların varfarin tedavisine yanıtını değerlendirmenin bir yolu olarak daha fazla araştırılmalıdır.

amiodaron

Antiaritmik ajan amiodaron genellikle ventriküler taşikardi ve fibrilasyonu tedavi etmek için kullanılır; ancak, bu ilacın dar terapötik indeksi nedeniyle, amiodaron aşırı maruziyeti ile organ toksisitesi meydana gelmiştir. Matuskova ve meslektaşları, sıçanlara belirli bir suş içeren bir probiyotik uyguladığını gösterdi. E coli Nissle 1917, salin veya probiyotik olmayan suşu alan kontrol farelerindeki konsantrasyonlardan 1,4 kata kadar daha yüksek plazma amiodaron konsantrasyonları yaşadı. E coli . 17 Bu spesifik organizma ile artan biyoyararlanımın kesin nedeni tanımlanmamıştır, ancak sistemik dolaşıma artan ilaç emilimi makul bir açıklamadır. Bu artan emilim için teoriler arasında 1) amiodaronun mukozal tabaka yoluyla emilimini iyonize eden ve kolaylaştıran mikroorganizmaların aracılık ettiği yerel pH'ta bir azalma ve 2) amiodaron alımına aracılık eden belirli bir hücresel zar taşıyıcısının ifadesinde bir artış yer alır. 17 Varfarinde olduğu gibi, amiodaronun dar terapötik indeksi ve advers ilaç reaksiyonları, mikrobiyotanın bu ilaç üzerindeki etkisinin daha iyi anlaşılmasını çok önemli kılmaktadır.

Çözüm

Her insan, diyet, çevre ve kardiyovasküler ilaçlar gibi birçok şey tarafından değiştirilebilen, bireysel olarak farklı bir bağırsak mikrobiyomunu barındırır. Yaygın olarak kullanılan kardiyovasküler ilaçların, bir kişinin 'görünmez organı' ile sayısız ve öngörülemeyen şekillerde etkileşime girdiği ortaya çıkıyor. Burada atıfta bulunulan çalışmalar, bir hastanın mikrobiyomunun ilaç farmakokinetiğini doğrudan etkilediğine dair erken kanıtları açıklamaktadır, tıpkı ilaçların birçok insan mide-bağırsak mikroorganizmasının konsantrasyonlarını değiştirmesi gibi. Bağırsak mikrobiyomu ve kardiyovasküler ilaçlar arasındaki karmaşık ilişkinin araştırılması, tüm hastalar için olumlu sağlık sonuçları elde etmek üzere ilaç tedavisinin daha fazla kişiselleştirilmesine giden yolu destekleyecektir.

REFERANSLAR

1. Rizkallah MR, Saad R, Aziz RK. İnsan Mikrobiyomu Projesi, kişiselleştirilmiş tıp ve farmakomikrobiyomiğin doğuşu. Curr Farmakogenomik Kişiselleştirilmiş Med . 2010;8(3):182-193.
2. Wang L, Liu L, Liu X ve ark. Bağırsak mikropları, enterokok Ve Escherichia-Shigella , kalp kapağı replasmanı hastalarının antikoagülan varfarine yanıtlarını etkiler. Eczacılık Res. . 2020;159:104979.
3. Zhang J, Chen Y, Sun Y ve ark. Plato hipoksisi, nifedipinin biyoyararlanımını artırmak için bağırsak florasının metabolik aktivitesini azaltır. uyuşturucu teslimi 2018;25(1):1175-1181.
4. Yoo HH, Kim IS, Yoo DH, Kim DH. Oral olarak uygulanan antibiyotiklerin amlodipinin biyoyararlanımı üzerindeki etkileri: bağırsak mikrobiyota aracılı ilaç etkileşimi. J Hipertens . 2016;34(1):156-162.
5. Zimmermann M, Zimmermann-Kogadeeva M, Wegmann R, Goodman AL. Bağırsak bakterileri ve genleri ile insan mikrobiyomu ilaç metabolizmasının haritalanması. Doğa. 2019;570(7762):462-467.
6. Kim JK, Choi MS, Yoo HH, Kim DH. Kahve alımı, bağırsak mikrobiyomunu değiştirerek farelerde aspirin emilimini arttırır. Eczacılık. 2022;14(4):746.
7. Yoo DH, Kim IS, Le TKV ve ark. Lovastatin ve antibiyotikler arasındaki bağırsak mikrobiyota aracılı ilaç etkileşimleri. İlaç Metab Bertarafı 2014;42(9):1508-1513.
8. Haiser HJ, Seim KL, Balskus EP, Turnbaugh PJ. Digoksin inaktivasyonuna ilişkin mekanik içgörü yavaş patlıcan Farmakokinetiği hakkındaki anlayışımızı artırır. Bağırsak Mikropları . 2014;5(2):233-238.
9. Zinöcker MK, Lindseth IA. Batı diyeti-mikrobiyom-konak etkileşimi ve metabolik hastalıktaki rolü. Besinler. 2018;10(3):365.
10. Zhou S, Ko TP, Huang JW ve ark. Bir bağırsak mikrobiyal diltiazem metabolize edici enzimin yapısı, olası substrat bağlama modunu önerir. Biochem Biophys Res İletişim . 2020;527(3):799-804.
11. Prizment AE, Staley C, Onyeaghala GC, et al. Randomize klinik çalışma: Günde 325 mg oral aspirin ve plasebo, bağırsak mikrobiyal bileşimini ve kolorektal kanser riskiyle ilişkili bakteriyel taksonları değiştirir. Beslenme Pharmacol Ther. 2020;52(6):976-987.
12. Foley MH, O'Flaherty S, Barrangou R, Theriot CM. Safra tuzu hidrolazlar: safra asidi metabolizmasının bekçileri ve gastrointestinal sistemdeki konakçı-mikrobiyom karışması. PLoS Hastalığı. 2019;15(3):e1007581.
13. Jones ML, Martoni CJ, Prakash S. Kolesterolün düşürülmesi ve sterol emiliminin engellenmesi Lactobacillus reuteri NCIMB 30242: randomize kontrollü bir çalışma. Eur J Clin Nutr. 2012;66(11):1234-1241.
14. Saha JR, Butler VP Jr, Neu HC, Lindenbaum J. Digoxin-inactivating bakteri: insan bağırsak florasında tanımlama. Bilim. 1983;220(4594):325-327.
[ PubMed ] 15. Lindenbaum J, Rund DG, Butler VP Jr, et al. Bağırsak florası tarafından digoksinin etkisizleştirilmesi: antibiyotik tedavisi ile tersine çevirme. N İngilizce J Med. 1981;305(14):789-794.
16. Palaniappan C, Sharma V, Hudspeth ME, Meganathan R. Menaquinone (vitamin K2) biosentezi: kanıtı Escherichia coli menD gen, hem 2-süksinil-6-hidroksi-2,4-siklohekzadien-1-karboksilik asit sentaz hem de alfa-ketoglutarat dekarboksilaz aktivitelerini kodlar. J bakteri . 1992;174(24):8111-8118.
17. Matuskova Z, Anzenbacherova E, Vecera R, et al. Bir probiyotiğin uygulanması ilaç farmakokinetiğini değiştirebilir: E. coli Nissle 1917'nin sıçanlarda amiodaron emilimi üzerindeki etkisi. PLoS Bir. 2014;9(2):e87150.

Bu yazıda yer alan içerik sadece bilgilendirme amaçlıdır. İçeriğin profesyonel tavsiye yerine geçmesi amaçlanmamıştır. Bu makalede sağlanan herhangi bir bilgiye güvenme riski tamamen size aittir.