Ana >> Hastane/Sağlık Sistemi >> İlaca Bağlı Şiddetli Nörolojik Bozukluklar

İlaca Bağlı Şiddetli Nörolojik Bozukluklar


ABD Eczanesi

. 2023;48(1):HS11-HS16.






İlaca bağlı nörolojik bozukluklar, merkezi sinir sistemi (CNS) üzerinde istenmeyen (iyatrojenik) veya beklenmedik etkilerden kaynaklanabilir. Sıklıkla, toksisite mekanizması, ilacın farmakolojisinin bir uzantısıdır. Bu bozukluklar çok çeşitli durumları kapsar; şiddetli kabul edilenler yoğun bakım ünitesine kabul edilmesini gerektirir. Semptomlar arasında ayrım yapmak ve neden olan ajanın tanımlanması yönetim için esastır. Bu makale, hepsi ciddi olarak kabul edilen serotonin sendromu (SS), nöromüsküler malign sendrom (NMS), malign hipertermi (MH), posterior geri dönüşümlü ensefalopati sendromu (PRES) ve nöbetler üzerine tartışmalara odaklanacaktır.



Serotonin Sendromu

SS, otonomik, davranışsal ve nöromüsküler semptomlarla sonuçlanan merkezi ve periferik intrasinaptik serotonin hiperaktivitesine neden olan şiddetli, ilaca bağlı bir toksikromdur (bkz. TABLO 1 ). 1-3 Bağırsaktaki enterokromaffin hücreleri, vazokonstriksiyonu, gastrointestinal hareketliliği ve trombosit agregasyonunu uyaran vücutta dolaşan serotoninin çoğunu üretir. bir CNS'de serotonin, diğer çeşitli işlevlerin yanı sıra duygulanımı, motor tonusu, saldırganlığı ve termoregülasyonu modüle etmeye yardımcı olan uyarıcı bir nörotransmiter görevi görür. 1,3,4 Yetersiz bildirim ve yanlış teşhis nedeniyle insidansın belirlenmesi zordur. Bir araştırma, 2013 yılında serotonerjik ajanlar kullanan ticari sigortalı hastalarda SS insidansının %0,1'den az olduğunu buldu ve bu da onu nadir bir olay haline getirdi. 5



Serotonerjik ajanların başlatılması, arttırılması veya eklenmesi SS gelişme olasılığını artırır. 56 ölümcül SS vakasının sistematik bir incelemesinde, hasta ölümlerinin %50'sinin nedeni eşzamanlı iki serotonerjik ajan, ardından üç veya daha fazla eşzamanlı serotonerjik ajan (%34) idi. 6 Bununla birlikte, tek bir serotonerjik ajan almak ölümlerin %16'sını oluşturuyordu. 6 Serotonin geri alımını inhibe eden ajanlar arasında seçici serotonin geri alım inhibitörleri (örn. fluoksetin, sitalopram), serotonin ve norepinefrin geri alım inhibitörleri (örn. venlafaksin, duloksetin), opioid analjezikler (örn. , trisiklik antidepresanlar (örn. amitriptilin, nortriptilin), tetrasiklik antidepresanlar (örn. amoksapin), 5-HT3 reseptör antagonistleri (örn. ondansetron, granisetron), St. John's wort, kokain, liserjik asit dietilamid (LSD olarak da bilinir) ve 3,4-metil-endioksi-metamfetamin (MDMA olarak da bilinir). 3,4,6,7 Serotonin reseptörlerini agonize eden maddeler arasında antiepileptikler (ör. valproik asit, karbamazepin), buspiron, ergot alkaloid türevleri (ör. metilergonovin, ergotamin) ve lityum bulunur. 3,4,6,7 Serotonin salınımını artıran ajanlar arasında amfetaminler ve amfetamin türevleri (ör. katinon, fentermin), dekstrometorfan, dopamin agonistleri (ör. 3,4,6,7

Otonomik instabilite, mental durum değişiklikleri ve nöromüsküler hiperaktivitenin değerlendirilmesi SS'nin ayırıcı tanısına izin verir. 1,3,4 Semptomlar hafif (anksiyete, terleme, hiperrefleksi, miyoklonus veya tremor) ila şiddetli (yani koma, solunum yetmezliği, rijidite, şiddetli hipertermi [³104°F/40°C] veya tonik-klonik nöbetler) arasında değişebilir. 1,3,4 Doğrulayıcı teşhis testinin olmaması nedeniyle teşhis, diğer hastalık durumlarının dışlanması ve Hunter Serotonin Toksisite Kriterlerinin kullanılması yoluyla konur. bir Bu kriterler, gözlenen/indüklenebilir klonus ve/veya ajitasyon ve hiperrefleksi ile birlikte bir serotonerjik ajanın kullanımını içerir. 1,3,4 Semptom başlangıcı, tedavi görmemiş hastalarda bir serotonerjik ajanın alınmasından sonraki dakikalar ila saatler içinde veya bir doz artışından sonra olabilir. 1,3,4

Birinci basamak tedavi, neden olan ajanın kesilmesidir, ardından ajitasyon, hipertermi ve otonomik instabiliteyi hedefleyen destekleyici bakım gelir. bir Farmakolojik olmayan tedavi seçenekleri arasında soğutma önlemleri, oksijen, IV sıvılar ve sürekli kardiyak izleme yer alır. Şiddetli ajitasyonu olan hastalarda benzodiazepinler (örn. diazepamın başlangıç ​​dozu 10 mg ila 20 mg IV, terapötik sedasyona kadar her 5-10 dakikada bir tekrarlanır) düşünülmelidir. 3,4,8 Şiddetli semptomlar devam ederse, bir serotonin (5HT-2A) reseptörü antagonisti (örn., 12 mg oral siproheptadin başlangıç ​​dozu, ardından semptomlar devam ederse her 2 saatte bir 2 mg oral [maksimum günlük doz 32 mg]) kullanılabilir. 3,4,8 Hastada monoamin oksidaz inhibitörü kaynaklı hipotansiyon varsa, doğrudan etkili sempatomimetikler önerilir. 4 Hastanın hipertansiyonu ve taşikardisi şiddetli ise kısa etkili kardiyovasküler ajanlar kullanılmalıdır. 3,4,8 Şiddetli hipertermisi olan hastalarda nondepolarizan ajanlar, diğer tedavilere yanıt vermeyen hemodinamik instabilitelerde IV intralipid tedavisi kullanılabilir. 3,4,8



SS'li bir hastayı tedavi ederken kaçınılması gereken birkaç ilaç vardır. Nonsteroidal antiinflamatuar ilaçlar (NSAID'ler) gibi ateş düşürücülerin muhtemelen hiçbir faydası yoktur çünkü hipertermi, immünolojik bir tepkiden değil, kas kasılmaları ve spazmlarından kaynaklanır. Dantrolen'in klonus ve spazmları hafifletmede etkisiz olduğu kanıtlanmıştır. 3,4,8 Propranolol potansiyel olarak taşikardiye ve kötüleşen hipotansiyona neden olur. 3,4,8 Bromokriptin, aynı zamanda bir serotonerjik ajan olduğu için SS'nin serotoninerjik aktivitesini birleştirebilir. Süksinilkolin hiperkalemi ve aritmilere neden olma riskine sahiptir. 3,4,8

Nöroleptik Malign Sendrom

NMS, yaygın olarak antidopaminerjik ilaçların kullanımıyla ilişkili ciddi bir advers ilaç reaksiyonudur (bkz. TABLO 2 ). Yaygın olarak antipsikotiklerin kullanımıyla görülür ve nigrostriatal, hipotalamik ve mezolimbik/kortikal yolaklarda dopamin-2'yi (D2) antagonize eden ilaçlarla veya levodopa gibi dopamin agonistlerinin kesilmesiyle ilişkilendirilmiştir. 5 NMS'nin patogenezi bilinmemektedir. Önerilen birkaç teori vardır: D2 reseptörlerinde aşırı dopamin blokajı, D2 reseptöründe genetik polimorfizm, sempatoadrenal hiperaktivite ve kas-iskelet liflerinin yatkınlığı. Bildirilen NMS insidansı bilinmemektedir, ancak ikinci kuşak antipsikotiklerle %0,03 olduğu ve %5,6'lık mortalite ile ilişkili olduğu tahmin edilmektedir. 5



Ortalama başlama süresi, yeni bir ilaca başladıktan sonraki ilk hafta içindedir. 6 NMS'nin yaygın semptomları arasında 'kurşun boru' kas sertliği, hipertermi, değişen mental durum ve yüksek kreatin kinaz ile otonomik instabilite yer alır. 5 Diğer gizli semptomlar, disfaji ve sialore (klozapinden kaynaklanıyorsa daha belirgin) içerebilir. 5



bu Ruhsal Bozuklukların Teşhis ve İstatistik El Kitabı , Beşinci Baskı (DSM-5), NMS kriterleri hipertermi (oral sıcaklık en az iki durumda >100.4˚F/38.0˚C) ve genel kas sertliği veya iki veya daha fazla yüksek kreatinin fosfokinaz, mental durumdaki değişikliklerdir. , taşikardi, terleme, kan basıncında yükselme veya kan basıncında dalgalanma, idrar kaçırma, solgunluk veya taşipne. 7 Ayırıcı tanıda MSS enfeksiyonları, lityum zehirlenmesi, sıcak şoku, ölümcül katatoni, merkezi antikolinerjik sendrom ve malign hipertermi gibi kas sertliği ve/veya hiperterminin öne çıktığı durumlar ekarte edilmelidir. 7

Tedavi, Woodbury Aşamaları tarafından sınıflandırılan ciddiyete dayalıdır (bkz. TABLO 3 ). Tüm aşamalar için destekleyici bakım sağlanması ve şüpheli tüm ajanların azaltılması veya durdurulması tavsiye edilir. 5 Evre IV-V olan hastalar için yönetim, IV sıvıların eklenmesini ve soğutma önlemlerini içerir. Bromokriptin, evre IV ve V'de kullanılır ve herhangi bir aşırı dopamin blokajını tersine çevirmek için D2 reseptörlerinde bir agonist görevi görür. Dantrolen, hipertermi yaşayan hastalarda evre V tedavisinde kullanılır. İskelet kasına etki ederek çalışır ve kalsiyum iyonlarının salınmasına müdahale ederek gevşemeye neden olur. 5



Malign Hipertermi

MH, çoğunlukla ameliyathanede ortaya çıkan, nadir görülen, ilaca bağlı, genetik bir iskelet kası durumudur. 1:10.000 ile 1:150.000 genel anestezik arasında meydana geldiği tahmin edilmektedir. Vakaların en yüksek oranı, kadınlara kıyasla erkeklerde ve pediatrik hastalarda görülür. MH için ölüm oranları yaklaşık %4'tür. 8



MH kalıtsal bir özelliktir ve belirli genetik varyantlarla yakından bağlantılıdır. Genetik testler mevcutsa ve MH için patojenik olan genetik varyantlar tanımlanırsa, yüksek risk durumu doğrulanabilir. 8 Tetikleyici ajanlar, tüm halojenli inhalasyon anestezik ajanlarını (örn. izofluran, sevofluran, desfluran) ve depolarizan nöromüsküler bloker süksinilkolin içerir. 9

İlk sunum, tetikleyici ajanlar tarafından salınan artan kalsiyumun bir telafisi olarak iskelet kası hücrelerinde artan metabolik aktiviteden kaynaklanır. Bu da oksijen tüketiminde ve karbondioksit üretiminde artışa neden olur. MH'nin klasik teşhis özellikleri, soluk sonu karbondioksit, kalp hızı ve vücut sıcaklığında açıklanamayan, beklenmedik bir artışı içerir. 8 Başlangıç, tetikleyici maddelere maruz kalma süresi içinde 10 dakika gibi kısa bir sürede gerçekleşebilir veya birkaç saat gecikebilir. Genelleştirilmiş kas sertliği tipik olarak MH'nin muhtemelen geri döndürülemez olacağının bir göstergesidir. Ek komplikasyonlar arasında solunum asidozu, hiperkalemi, aritmiler, miyoglobinüri, yayılmış intravasküler pıhtılaşma ve kompartman sendromu yer alır. 8

Yönetim, reaksiyonun derhal tersine çevrilmesini ve ilişkili semptomların tedavi edilmesini içerir (bkz. TABLO 4 ). 24 saatlik metabolik stabiliteye, vücut sıcaklığı <100.4°F/38°C'ye, kreatin kinaz düşmeye devam edene, devam eden miyoglobinüri kanıtı kalmayana ve kas sertliği azalana kadar devam edin. 10 Hipertermi iskelet kası tarafından aşırı ısı üretimi ile ilişkili olduğundan, asetaminofen veya NSAID'ler gibi ateş düşürücüler için daha az kanıt vardır, bu nedenle teorik bir fayda yoktur. 10 Dantrolen ve hiperventilasyon tedavi önceliği olmalıdır ve hızla uygulanırsa hayatı tehdit eden hipertermi gelişimini önleyebilir.

Posterior Tersinir Ensefalopati Sendromu

PRES, genç veya orta yaşlı erişkinlerde yaygın olarak görülen ve kadınlarda daha yüksek insidansa sahip olan ciddi bir nörolojik durumdur. on bir Uygun şekilde tedavi edilmezse ölüm oranı vakaların %3 ila %6'sında tahmin edilmektedir. Çoğu hasta tamamen iyileşebilir. 12

PRES'in yaygın nedenleri arasında hipertansiyon, böbrek yetmezliği, eklampsi, sepsis, otoimmün bozukluklar ve çeşitli ilaçlara maruz kalma yer alır (bkz. TABLO 5 ). on bir PRES gelişiminin, düzensiz serebrovasküler otoregülasyon, plazma ekstravazasyonuna yol açan kan-beyin bariyeri yıkımı ve interstisyel vazojenik ödeme yol açan vasküler geçirgenliği artıran sitokinlerin salınmasının bir kombinasyonuna bağlı olduğu düşünülmektedir. 12

PRES ile ilişkili semptomlar ensefalopati, nöbetler, baş ağrıları ve görsel semptomlardır. on bir PRES, semptomlar ve risk faktörlerinin ortaya çıkması üzerine yapılması gereken ve görüntüleme (CT ve MRI) ile desteklenen klinik bir radyolojik tanıdır. MRG'deki ayırt edici bulgu, tipik olarak parieto-oksipital bölgelerde vazojenik ödemi gösteren bilateral hiperdensitedir. on bir

PRES'in yönetimi, destekleyici bakımı ve şüphelenilen nedeni ortadan kaldırmayı veya tersine çevirmeyi içerir. Destekleyici bakım, elektrolit anormalliklerinin düzeltilmesini, sıvı resüsitasyonunun sağlanmasını ve ilk birkaç saat içinde %20 ila %25 hedefiyle akut hipertansiyonun kademeli olarak azaltılmasını içerir. on bir Potansiyel farmakoterapiler şu şekilde listelenmiştir: TABLO 6 .

Nöbetler

İlaca bağlı nöbetler (DIS), akut veya kronik tedaviyi veya CNS ajanları, antibakteriyeller, antiviraller, kardiyovasküler ajanlar, immünosüpresifler ve NSAID'ler ile toksinler ve zehirler dahil olmak üzere birçok ilacın aniden kesilmesini takiben ortaya çıkabilir. 13-16 DIS kendini sınırlayıcı olabilse de, uzun süreli nöbet aktivitesi hipoksi, hipotansiyon, pulmoner aspirasyon, hipertermi, rabdomiyoliz ve metabolik asidoza neden olabilir. 14 DIS insidansının yeni başlayan nöbetlerin %6'sı ve status epileptikuslu hastaların %9'a kadar çıktığı tahmin edilmektedir. 14

İlaçların nöbetleri tetikleme mekanizması değişiklik gösterir (bkz. TABLO 7 ). Değişmiş elektroensefalogram aktivitesi, anormal nöronal eksitatör deşarjlardan (yani, glutamat, N -metil-d-aspartat) veya inhibitör (yani, gama aminobütirik asit, glisin) nörotransmiterler. İnhibitör veya eksitatör yolakların azaltılması nöbetlere neden olur. 13.14 Nöbetlerde rol oynadığı bilinen diğer nörotransmitterler arasında norepinefrin, dopamin, serotonin, asetilkolin, histamin ve adenozin bulunur. 14 Ek olarak, nöbetler, kan perfüzyonu ve CNS'ye oksijenasyon anormalliklerinin yanı sıra metabolik bozukluklardan (örn., Hipomagnezemi, hiponatremi, hipoglisemi) kaynaklanabilir. 14

İlk tedavi, hastanın kan basıncını ve kalp atış hızını stabilize etmeyi, yeterli oksijenasyonu sağlamayı ve herhangi bir metabolik dengesizliği düzeltmeyi içerir. 14.17 İlk antikonvülsan tedavi, IV benzodiazepinleri içerir. Lorazepam 4 mg her 4 ila 5 dakikada bir tercih edilir; ancak IV erişim mümkün değilse midazolam 5 mg IM kullanılabilir. İzoniazid kaynaklı nöbetler için, piridoksin, izoniazid miktarına göre gram gram veya maksimum 5 g olacak şekilde 25 mg/kg IV dozda eklenmelidir.

Çözüm

İlaçlardan kaynaklanan nörotoksisite şiddetli olabilir ve uygun şekilde tedavi edilmezse ölümcül sonuçlara yol açabilir. Uygun tedavinin uygulanabilmesi için her bir farklı toksisite ile ilişkili belirti ve semptomları tanımlayabilmek çok önemlidir. İlaca bağlı toksisitelerin çoğunda, ilk yaklaşım nedensel ajanı ortadan kaldırmak ve destekleyici bakım sağlamak olacaktır. Eczacılar, ilaca bağlı toksisiteleri belirlemede ve çeşitli tedavi stratejilerini bilmede bütünleyici bir rol oynarlar.

REFERANSLAR

1. Francescangeli J, Karamchandani K, Powell M, Bonavia A. Serotonin sendromu: moleküler mekanizmalardan klinik uygulamaya. Int J Mol Sci . 2019;20(9):2288. 2. Prakash S, Rathore C, Rana K, Patel H. Antiepileptik ilaçlar ve serotonin sendromu—vaka serilerinin ve vaka raporlarının sistematik bir incelemesi. Nöbet . 2021;91:117-131.
3. Prakash S, Rathore C, Rana K, Prakash A. Ölümcül serotonin sendromu: literatürdeki 56 olgunun sistematik bir incelemesi. Clin Toxicol (Phila) . 2021;59(2):89-100.
4. Wang RZ, Vashistha V, Kaur S, Houchens NW. Serotonin sendromu: önleme, tanıma ve tedavi etme. Cleve Clin J Med . 2016;83(11):810-817.
5. Pileggi DJ, Cook AM. Nöroleptik malign sendrom. Ann  Eczacı . 2016;50(11):973-981.
6. İlaca bağlı hareket bozuklukları ve ilacın diğer yan etkileri. İçinde: Ruhsal Bozuklukların Teşhis ve İstatistik El Kitabı . DSM Kitaplığı. Amerikan Psikiyatri Derneği Yayıncılığı; 2022. https://dsm-psychiatryonline-org.dml.regis.edu/doi/10.1176/appi.books.9780890425787.Medication_Induced_Movement_Disorders.
7. Tse L, Barr AM, Scarapicchia V, Vila-Rodriguez F. Nöroleptik malign sendrom: klinik yönelimli bir bakış açısıyla gözden geçirme. Curr Nörofarmakol . 2015;13(3):395-406.
8. Hopkins PM, Girard T, Dalay S ve ark. Malign hipertermi 2020: Anestezistler Derneği kılavuzu. Anestezi . 2021;76(5):655-664.
9. Kim KSM, Kriss RS, Tautz TJ. Malign hipertermi: klinik bir inceleme. Adv Anestezi . 2019;37:35-51.
10. Litman RS, Smith VI, Larach MG ve ark. Amerika Birleşik Devletleri Malign Hipertermi Derneği'nin malign hipertermisi olan hastaların tedavisine ilişkin çözülmemiş klinik sorulara ilişkin fikir birliği beyanı. Anestezi Analg . 2019;128(4):652-659.
11. Triplett JD, Kutlubaev MA, Kermode AG, Hardy T. Posterior geri dönüşümlü ensefalopati sendromu (PRES): tanı ve yönetim. Pratik Neurol . 2022;22(3):183-189.
12. Gewirtz AN, Gao V, Parauda SC, Robbins MS. Posterior geri dönüşümlü ensefalopati sendromu. Curr Ağrı Baş Ağrısı Temsilcisi . 2021;25(3):19.
13. Larson EA, Accardi MV, Zhong Y, et al. İlaca bağlı nöbetler: altta yatan moleküler mekanizmalar için hususlar. Int J Toksikol . 2021;40(5):403-412.
14. Chen HY, Albertson TE, Olson KR. İlaca bağlı nöbetlerin tedavisi. Br J Clin Pharmacol . 2016;81(3):412-419.
15. Wanleenuwat P, Suntharampillai N, Iwanowski P. Antibiyotik kaynaklı epileptik nöbetler: etki mekanizmaları ve klinik düşünceler. Nöbet . 2020;81:167-174.
16. Horoz İK. İlaca bağlı status epileptikus. Epilepsi Davranışı . 2015;49:76-82.
17. Skolnik A, Monas J. Çökmekte olan toksikoloji hastası. Emerg Med Clin Kuzey Am . 2020;38(4):841-856.
18. Oruch R, Pryme IF, Engelsen BA, Lund A. Nöroleptik malign sendrom: kolayca gözden kaçan bir nörolojik acil durum. Nöropsikiyatri Tedavisi . 2017;13:161-175.
19. Strawn JR, Keck PE Jr, Caroff SN. Nöroleptik malign sendrom. Am J Psikiyatri . 2007;164(6):870-876.

Bu yazıda yer alan içerik sadece bilgilendirme amaçlıdır. İçeriğin profesyonel tavsiye yerine geçmesi amaçlanmamıştır. Bu makalede sağlanan herhangi bir bilgiye güvenme riski tamamen size aittir.