Aterosklerotik Kardiyovasküler Hastalıklarda Kolşisin Kullanımı
ABD Eczanesi . 2024;49(2):HS2-HS5.
SOYUT : Kolşisin, birçok endikasyon için FDA onayına sahip, yaygın olarak kullanılan bir ilaçtır. Lodoco markalı kolşisin 0,5 mg, yakın zamanda, yerleşik aterosklerotik kardiyovasküler hastalığı (ASCVD) veya çoklu aterosklerotik kardiyovasküler hastalığı (ASCVD) olan yetişkin hastalarda miyokard enfarktüsü, felç, koroner revaskülarizasyon ve kardiyovasküler ölüm riskini azaltmak için Haziran 2023'te ek bir endikasyon için onay aldı. kardiyovasküler hastalık için risk faktörleri. Kolşisin, yerleşik ASCVD'si olan veya ASCVD geliştirme riski taşıyan hastalarda kardiyovasküler olayların azaltılmasında kolşisinin antiinflamatuar etkilerini değerlendiren COLCOT, LoDoCo ve LoDoCo2 çalışmaları da dahil olmak üzere çeşitli çalışmalarda incelenmiştir.
Ateroskleroz, arterlerde kolesterol, yağ birikintileri, hücresel atık ürünler, kalsiyum ve fibrinin birikmesinden kaynaklanan yaygın bir inflamatuar hastalıktır. 1 Aterosklerotik kardiyovasküler hastalık (ASCVD) riskini azaltmaya yönelik mevcut tedavilerin çoğu, arterlerde kolesterol oluşumunu azaltmak için kolesterol seviyelerini düşürmeye yönelik mekanizmalara dayanmaktadır. Ancak inflamasyonun ASCVD'de kolesterol seviyelerinden bağımsız olarak kritik bir rolü vardır. Arterlerdeki iltihaplı endotel, çoğunluğu nötrofil olan lökositlerin göçünü, yapışmasını ve aktivasyonunu çeker. C-reaktif protein (CRP) ve interlökin (IL)-6, inflamatuar biyobelirteçlerdir ve artmış kardiyovasküler (CV) olay riski ile ilişkilidir. 2 ASCVD'ye katkıda bulunan inflamasyonun rolü, antiinflamatuar tedavinin CV sonuçlarını iyileştirebilme olasılığını araştıran çeşitli çalışmalara yol açmıştır.
Kolşisin ilk kez 1961'de gutla ilişkili ağrının tedavisinde antiinflamatuar bir ilaç olarak onaylandı. 3 2009 yılında, Colcrys markası altında yeni bir formülasyon, gut alevlenmelerinin önlenmesinin yanı sıra ailesel Akdeniz ateşinin (FMF) tedavisi için FDA tarafından onaylandı ve tipik olarak iki ila dört kez ağız yoluyla 0,6 mg'lık dozajlarda reçete ediliyor. bir gün. 3-5 Haziran 2023'te FDA, halihazırda ASCVD hastası veya bunu geliştirme riski taşıyan hastalarda CV olaylarını azaltmak için Lodoco markası altında ağızdan günlük 0,5 mg'lık düşük dozda kolşisini onayladı. 6
Kolşisin, β-tubulin polimerizasyonunu mikrotübüllere inhibe eden, böylece nötrofillerin aktivasyonunu, degranülasyonunu ve göçünü önleyen oral bir anti-inflamatuar ilaçtır. Kolşisin ayrıca IL-1β aktivasyonuna aracılık eden nötrofiller ve monositlerdeki inflamatuar kompleksin hücre içi toplanmasına da müdahale edebilir. Bu antiinflamatuar etkiler aynı zamanda kolşisinin yüksek hassasiyetli C-reaktif proteini (hs-CRP) azalttığını da göstermiştir. 2
Kronik Koroner Hastalığı Olan Hastaların Yönetimine İlişkin 2023 Amerikan Kalp Derneği Kılavuzu, kolşisin için rehberlik sağlar. 7 Kronik koroner hastalığı (CCD) olan hastalarda, tekrarlayan ASCVD olaylarını azaltmak için kolşisin eklenmesinin düşünülebileceği önerilmektedir. Öneri sınıfı sınıf 2b'dir (zayıf), kolşisinin makul kabul edilebileceğini/edilebileceğini ve yararlılığının/etkililiğinin bilinmediğini/belirsiz/belirsiz olduğunu veya iyi belirlenmediğini gösterir. Kanıt düzeyi B-R'dir; bu, bir veya daha fazla randomize, kontrollü çalışmadan veya orta kalitede randomize, kontrollü çalışmaların meta-analizlerinden orta kalitede kanıt bulunduğunu gösterir. 7
Stabil koroner arter hastalığı olan hastalar, yaşam tarzı değişiklikleri ve risk faktörünün azaltılması gibi etkili ikincil önleme stratejilerine rağmen, majör ASCVD olayları açısından devam eden risk altındadır. 7 CCD için maksimum tolere edilen, kılavuza yönelik ilaç tedavisine (GDMT) rağmen ASCVD olayları açısından çok yüksek risk altında kalan hastalar için kolşisin kullanılması önerilir. GDMT, bir β-hidroksi β-metilglutaril koenzim A (HMG-CoA) redüktaz inhibitörü (statin), antiplatelet ajan, beta bloker ve bir renin-anjiyotensin sistemi (RAS) inhibitörünü içerir. CCD tedavisi için önerilen Lodoco dozajının, klinik çalışmalarda test edilen doza dayalı olarak günlük 0,5 mg olduğunu ve yalnızca markalı bir ilaç olarak mevcut olmasının beklendiğinin bilinmesi önemlidir. 7
Lodoco, günde bir kez yemekle birlikte veya yemeksiz ağızdan alınacak 0,5 mg'lık bir tablet olarak onaylanmıştır. 8 Genel olarak kolşisin iyi tolere edilir; en yaygın iki yan etki mide bulantısı, kusma ve ishal (%23) ve miyalji (%21) dahil olmak üzere gastrointestinal (GI) rahatsızlıklardır. 9 Yaşamı tehdit eden ve ölümcül kolşisin toksisitesi nedeniyle, güçlü sitokrom 3A4 (CYP3A4) inhibitörleri veya geçirgenlik glikoprotein (P-gp) inhibitörlerini (klaritromisin, ketokonazol veya ritonavir içeren ilaçlar) birlikte alan hastalar kolşisin kullanmamalıdır. Böbrek yetmezliği (kreatinin klerensi <15 mL/dak), ciddi karaciğer yetmezliği veya önceden var olan kan diskrazileri olan hastalar ve kolşisin veya kolşisinin aktif olmayan herhangi bir bileşenine karşı aşırı duyarlılığı olan hastalar ilacı almaktan kaçınmalıdır. 8
Ayrıca kolşisinin birçok uyarı ve önlemi listelenmiştir. 8 Kolşisin miyelosupresyon, lökopeni, granülositopeni, trombositopeni, pansitopeni ve aplastik aneminin yanı sıra nöromüsküler toksisite ve rabdomiyolize neden olabilir. Kolşisinin, P-gp inhibitörlerinin CYP3A4 inhibitörleri (örn. klaritromisin, ketokonazol veya ritonavir içeren ilaçlar) gibi kolşisin metabolizmasını azaltan ilaçlarla birlikte kullanılması kolşisin toksisitesi riskini artırır. 8 Ayrıca kolşisin ve HMG-CoA redüktaz inhibitörleri, gemfibrozil ve fenofibrat veya siklosporinin birlikte kullanımı miyopati gelişme potansiyeline sahip olabilir. Karaciğer veya böbrek yetmezliğinin varlığı da riski artırır. GI semptomları genellikle kolşisin toksisitesinin ilk belirtisidir ve değerlendirmeyi hızlandırmalıdır. Üreme potansiyeli olan erkeklere, kolşisin kaynaklı kısırlığın nadir olduğu ve geri döndürülebilir olabileceği bildirilmelidir. 8
TABLO 1 Lodoco ile ortak ilaç etkileşimlerini, reaksiyonu ve öneriyi özetlemektedir.
GEREKÇE
CANTOS Davası
Canakinumab Antiinflamatuar Tromboz Sonuç Çalışması (CANTOS), miyokard enfarktüsünü (MI) atlatmış, yerleşik ASCVD'li yüksek riskli hastalarda canakinumab kullanımını araştıran randomize, çift-kör, plasebo kontrollü bir çalışmadır. Çalışmanın birincil son noktası MI, felç veya CV ölümüydü. 10 Canakinumab, şu anda juvenil idiyopatik artrit ve Still hastalığı için FDA onayına sahip olan, SC enjeksiyonuna yönelik bir anti-IL-1β monoklonal antikordur. on bir Araştırmada, lipit seviyelerini düşürmeden inflamasyonu azaltma mekanizmasının kardiyovasküler hastalık (KVH) riskini azaltıp azaltamayacağı değerlendirildi. Yaşı ≥18 olan, hs-CRP ≥2 mg/dL olan ve son 30 gün içinde MI geçiren hastalar çalışmaya dahil edildi. Hastalar plaseboya karşı 50 mg, 150 mg veya 300 mg canakinumab almak üzere randomize edildi. Canakinumab 50 mg ve 150 mg ve plasebo her 3 ayda bir SC olarak uygulandı; 300 mg'lık dozaj, iki doz halinde 2 haftada bir, ardından her 3 ayda bir uygulandı. 10
Genel olarak CANTOS çalışması, her 3 haftada bir SC 150 mg canakinumabın, lipit düzeyindeki düşüşten bağımsız olarak, plaseboya kıyasla majör olumsuz KV olaylarda azalmaya yol açtığı sonucuna varmıştır. 10 3,7 yıllık takipte MI, felç veya KV ölüm insidans oranının birincil son noktası, plasebo grubunda 100 kişi yılı başına 4,50 olaydı; Canakinumab 50 mg grubunda 100 kişi yılı başına 4,11 olay (tehlike oranı [HR] 0,93; %95 GA, 0,80-1,07; P = 0,30); 150 mg grubunda 100 kişi/yıl başına 3,89 olay (HR 0,85; %95 GA, 0,74-0,98; P = .02075 eşik değeriyle P değeri .02115); ve 300 mg grubunda 100 kişi-yılı başına 3,90 olay (HR 0,86; %95 GA, 0,75-0,99; P = 0,031, eşik değeriyle P değeri .01058). 10 Bu sonuçlara rağmen canakinumab, CVD için FDA onayı alamadı çünkü canakinumab, plaseboyla karşılaştırıldığında daha yüksek ölümcül enfeksiyon insidansı ile ilişkiliydi (insidans oranı, 100 kişi-yılı başına 0,31'e karşı 0,18 olay; P = 0,02). 10-12 Bununla birlikte, bu çalışmanın sonuçları, ASCVD tedavisinde anti-inflamatuar sonuçlara ilişkin güçlü kanıtlar sunmuş ve benzer sonuçlar için kolşisinin çalışılma ihtimaline yol açmıştır.
COLCOT Denemesi
Miyokard İnfarktüsü Sonrası Düşük Doz Kolşisinin Etkinliği ve Güvenliği (COLCOT) çalışması, MI'dan sonraki 30 gün içinde hastalarda günlük 0,5 mg kolşisinin araştırıldığı randomize, çift kör bir çalışmaydı. 13 Kolşisin grubunda 2.366 ve plasebo grubunda 2.379 hasta olmak üzere toplam 4.745 hasta randomize edildi. Çalışma Aralık 2015'ten Ağustos 2018'e kadar 12 ülkedeki 167 merkezde ortalama 22,3 aylık takiple gerçekleştirildi. Hastalar ≥18 yaşındaysa, kayıttan önceki 30 gün içinde MI geçirmişse, planlanmış herhangi bir perkütanöz revaskülarizasyon prosedürünü tamamlamışsa ve ulusal kılavuzlara göre tedavi edilmişse (antitrombosit tedavisi, statin tedavisi, RAS inhibitörü ve beta bloker) uygun kabul edildi. ). Hastaların yaş ortalaması 60,6 olup %19,2'si kadın, %72,5'i beyazdı. Hastalar MI'dan ortalama 13,5 gün sonra çalışmaya alındı ve hastaların %93,0'ına MI nedeniyle perkütan koroner girişim uygulandı. Hastaların %98,8'i aspirin, %97,9'u aspirin dışında antitrombosit ilaç ve %99,0'ı statin kullanıyordu. 13
Birincil sonlanım noktası olan KV nedenlerden ölüm, resüsitasyona uğramış kalp durması, MI, inme veya revaskülarizasyona yol açan anjina nedeniyle acil hastaneye yatış, kolşisin grubunda 131 (%5,5) hastada ve plasebo grubunda 170 (%7,1) hastada meydana geldi (HR 0,77) %95 GA, 0,61-0,96; P = 0,02). Genel olarak, yakın zamanda MI geçirmiş hastalarda, günlük 0,5 mg kolşisin, plaseboya kıyasla iskemik KV olay riskini önemli ölçüde azaltmıştır. Bu denemede bildirilen düşük doz kolşisinin pozitif antiinflamatuar özellikleri, LoDoCo ve LoDoCo2 dahil daha ileri çalışmalara yol açtı. 13
LoDoCo ve LoDoCo2 Denemeleri
Kronik Koroner Hastalığı Olan Hastalarda Kolşisin (LoDoCo) çalışması, 532 hastanın katıldığı açık etiketli bir çalışmaydı; 270'i 0,5 mg kolşisin ve 250'si plaseboya randomize edildi. LoDoCo çalışması, günde 0,5 mg kolşisin alan hastalarda plaseboya kıyasla akut KV olay riskinin daha düşük olduğunu buldu. 14 LoDoCo çalışmasının birincil son noktası akut koroner sendrom (AKS), hastane dışı kalp durması veya kardiyoembolik olmayan iskemik inmenin bileşik insidansıydı ve kolşisin alan 282 hastadan 15'inde (%5,2) ve kolşisin alan 282 hastadan 40'ında meydana geldi. Plasebo grubunda 250 hasta (%16) (HR 0,33; %95 GA, 0,18-0,59; P <.001). Genel olarak LoDoCo çalışması, statinler ve diğer standart ikincil koruma tedavilerine ek olarak günde 0,5 mg kolşisinin stabil koroner hastalığı olan hastalarda KV olayların önlenmesinde etkili olduğu sonucuna varmıştır. LoDoCo denemesinin sonuçları LoDoCo2 denemesine yol açtı. 14-16
LoDoCo2, kronik koroner sendromlu yetişkinlerde 0,5 mg kolşisini plaseboyla karşılaştıran çok merkezli, randomize, çift kör, plasebo kontrollü bir çalışmaydı. on beş Avustralya ve Hollanda'daki 33 merkezde yürütülen LoDoCo2 çalışmasına 2.762'si kolşisin grubunda ve 2.760'ı plasebo grubunda olmak üzere toplam 5.522 hasta dahil edildi. Duruşma Ağustos 2014'ten Aralık 2018'e kadar sürdü ve ardından 28,6 ay takip yapıldı. on beş Çalışmaya, koroner anjiyografi, BT anjiyografi ve koroner arter kalsiyum (CAC) taramasıyla koroner hastalığı kanıtlanmış, CAC skoru ≥400 Agatston ünitesi olan ve en az 6 ay boyunca klinik olarak stabil olan 35 ila 82 yaş arası hastalar dahil edildi. Hamile olanlar/hamile olma olasılıkları veya emzirenler, serum kreatinin >150 mg/dL veya tahmini glomerüler filtrasyon hızı <50 mL/dak/1,73 m2 ile kanıtlanan böbrek yetmezliği olan hastalar hariç tutuldu. 2 , New York Kalp Derneği fonksiyonel sınıflandırması ≥3, müdahale gerektirebilecek orta veya şiddetli kalp kapak hastalığı, bağımlılık veya kırılganlık veya yaşam beklentisi <5 yıl, periferik nörit, miyozit, statinlere karşı belirgin miyosensitivite, uzun süreli tedavi gereksinimi vardı kolşisin tedavisi veya başka bir deneye kayıt. on beş
Denemede hastaların 1 ay boyunca günde 0,5 mg açık etiketli kolşisin aldığı bir başlangıç dönemi vardı. Kabul edilemez yan etkiler olmadan kolşisin'i tolere etmeleri durumunda, günde 0,5 mg kolşisin veya plaseboya randomize edildiler. Hastaların ortalama yaşı 66±8,6 yıl olup, %15,3'ü kadın, %11,7'si sigara içiyor ve %18,2'si diyabet hastasıydı; %84,4'ünün AKS öyküsü vardı ve hastaların %68,2'sinde AKS olayı randomizasyondan 24 aydan daha uzun süre önce meydana geldi. Hastaların çoğunluğu (%99,7) antiplatelet ajan veya antikoagülasyon, %96,6'sı lipid düşürücü ajan, %62,1'i beta bloker ve %71,7'si RAS inhibitörü kullanıyordu. KV mortalite, spontan MI, iskemik inme veya iskemi kaynaklı koroner revaskülarizasyondan oluşan birincil son nokta, kolşisin grubunda %6,8'de, plasebo grubunda ise %9,6'da meydana geldi (HR 0,69; %95 GA, 0,57-0,83; P <.001; tedavi için gereken sayı = 36). on beş
Genel olarak LoDoCo2 çalışması, CCD'li hastalar arasında günlük 0,5 mg kolşisinin CV sonuçlarını iyileştirdiğini bildirdi. LoDoCo ve LoDoCo2 denemelerinin sonuçları, antiinflamatuar özelliklere sahip ilaçların kardiyovasküler olayların oluşumunu azaltmadaki faydalarını destekleyen CANTOS ve COLCOT denemelerinin sonuçlarıyla tutarlıdır. 10:13-16
ECZACININ ROLÜ
Eczacılar, kolşisin formülasyonlarının farklı endikasyonu, reçeteleme bilgileri, dozajı, zamanlaması ve tedavi süresi konusunda bilgi sahibi olmalıdır. Lodoco, CCD için günde 0.5 mg dozajda endikedir. Eczacılar bu ajanı GDMT'ye rağmen ASCVD riski yüksek olan hastalara önerebilir. Ayrıca eczacılar hastalara advers ilaç reaksiyonları ve ilaç etkileşimleri konusunda danışmanlık yapmalıdır.
ÇÖZÜM
Özet olarak kolşisin, esas olarak gut, FMF tedavisinde ve ASCVD riskinin azaltılması için yeni ortaya çıkan bir endikasyonda antiinflamatuar bir ajan olarak kullanılmıştır. Tekrarlayan ASCVD olaylarını azaltmak için CCD'li hastalarda Colcrys markasıyla karşılaştırıldığında Lodoco önerilmektedir. Eczacılar, CCD tedavisi için önerilen kolşisin dozunun 0,5 mg olduğunu ve yalnızca Lodoco markasıyla satışa sunulmasının beklendiğini bilmelidir.
REFERANSLAR
1. Amerikan Kalp Derneği. Ateroskleroz nedir? 6 Kasım 2020. www.heart.org/en/health-topics/cholesterol/about-cholesterol/atherosclerosis. Accessed January 8, 2024.
2. Deftereos SG, Beerkens FJ, Shah B, ve diğerleri. Kardiyovasküler hastalıkta kolşisin: derinlemesine inceleme. Dolaşım. 2022;145(1):61-78.
3. LiverTox: İlaca bağlı karaciğer hasarına ilişkin klinik ve araştırma bilgileri [İnternet]. Bethesda, MD: Ulusal Diyabet ve Sindirim ve Böbrek Hastalıkları Enstitüsü; 2012-. Kolşisin. [26 Ekim 2017'de güncellendi]. Şuradan temin edilebilir: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK548068/
4. Colcrys (kolşisin) prospektüsü. Philadelphia, PA: AR Scientific, Inc.; 2009.
5. Ulusal Sağlık Hizmeti. Kolşisin nasıl ve ne zaman alınır? 2 Aralık 2022. www.nhs.uk/medicines/colchicine/how-and-when-to-take-colchicine/. Accessed January 8, 2024.
6. Klinik Araştırmalar Arenası. Kardiyovasküler hastalıkların tedavisi için Lodoco (kolşisin), ABD. 24 Temmuz 2023. www.clinicaltrialsarena.com/projects/lodoco-colchicine-cardiovascular-disease/?cf-view. Accessed November 21, 2023.
7. Virani SS, Newby K, Arnold SV, ve diğerleri. 2023 AHA/ACC/ACCP/ASPC/NLA/PCNA Kronik Koroner Hastalığı Olan Hastaların Yönetimi Kılavuzu: Amerikan Kalp Birliği/Amerikan Kardiyoloji Koleji Ortak Komitesinin Klinik Uygulama Kılavuzları hakkındaki bir raporu. J Am Coll Cardiol. 2023;82(9):833-955.
8. Lodoco (kolşisin) prospektüsü. Parsippany, NJ: Agepha Pharma USA, LLC; 2023.
9. Kolşisin: ilaç bilgisi. İçinde: Lexicomp çevrimiçi. Waltham, MA: UpToDate, Inc.; 2023.https://online.lexi.com. Accessed January 8, 2024.
10. Ridker PM, Everett BM, Thuren T, ve diğerleri. Aterosklerotik hastalık için canakinumab ile antiinflamatuar tedavi. N Engl J Med. 2017;377(12):1119-1131.
11. Ilaris (canakinumab) prospektüsü. Doğu Hannover, NJ: Novartis Pharmaceuticals Corporation; 2009.
12. Lou N. FDA, CVD'nin önlenmesinde canakinumab'ı reddediyor. Medpage Bugün. 2018.www.medpagetoday.com/cardiology/prevention/75811. Accessed December 14, 2023.
13. Tardif JC, Kouz S, Waters D, et al. Miyokard enfarktüsünden sonra düşük doz kolşisinin etkinliği ve güvenliği. N Engl J Med. 2019;381(26):2497-2505.
14. Nidorf SM, Eikelboom JW, Budgeon CA, Thompson PL. Kardiyovasküler hastalığın ikincil önlenmesi için düşük doz kolşisin. J Am Coll Cardiol. 2013;61(4):404-410.
15. Nidorf SM, Fiolet ATL, Mosterd A, ve diğerleri; LoDoCo2 Deneme Araştırmacıları. Kronik koroner hastalığı olan hastalarda kolşisin. N Engl J Med. 2020;383(19):1838-1847.
16. Nidorf SM, Fiolet ATL, Eikelboom JW, ve diğerleri; LoDoCo2 Araştırmacıları. Stabil koroner arter hastalığı olan hastalarda düşük doz kolşisinin etkisi: LoDoCo2 denemesinin mantığı, tasarımı ve temel özellikleri. Ben Heart J. 2019;218:46-56.
Bu makalede yer alan içerik yalnızca bilgilendirme amaçlıdır. İçeriğin profesyonel tavsiyelerin yerini alması amaçlanmamıştır. Bu makalede sağlanan herhangi bir bilgiye güvenmenin riski yalnızca size aittir.
