Antipsikotiklerle QTc Uzamasını Gidermek

ABD Eczanesi . 2024;49(5):HS8-HS12.

ÖZET: QT uzaması birçok antipsikotik kullanımıyla ilişkili istenmeyen bir olaydır. Uygun şekilde izlenmezse ve tedavi edilmezse, QT uzaması torsades de pointes'e (TdP) yol açarak ani kardiyak ölüme neden olabilir. Antipsikotik alan hastalar, önceden var olan aritmiler veya elektrolit anormallikleri gibi birden fazla risk faktörüyle başvurduklarında veya QT aralığını uzatan birden fazla ilaç kullanıyorlarsa, QT aralığının uzaması gelişme riski artabilir. Antipsikotiklerden düşük etkili tipik antipsikotikler sıklıkla QT aralığı ve TdP uzaması riskinin artmasıyla ilişkilidir. Eczacılar uygun tedaviyi önerebilir ve TdP riski taşıyan hastaların izlenmesine yardımcı olabilir.

EKG, kalpteki elektriksel aktiviteyi izlemek için kullanılır. Elektriksel uyarı kalbin dört odasının kasılıp gevşemesine neden olur. EKG'nin her bir kısmı elektriksel uyarının farklı kısımlarını temsil eder. P dalgası sol ve sağ atriyumun depolarizasyonunu veya atriyal kasılmayı temsil eder. QRS (Q, R ve S dalgalarını içerir) kompleksi ventriküler depolarizasyonu veya ventriküler kasılmanın başladığını gösterir. T dalgası ventriküler repolarizasyonu veya ventriküler gevşemenin başlangıcını gösterir. ¹ QT aralığı, ventriküler miyositlerin (ventriküllerin kasılabilir hücreleri) aksiyon potansiyellerinin toplamını temsil eder. Aksiyon potansiyeli sırasında iyonlar hücrenin içine ve dışına özel kanallardan akar. ²

QT aralığı uzadığında kanalları kodlayan genlerde bir arıza veya mutasyon meydana gelir. Bu, içe doğru akımda bir artışa veya dışa doğru akımın azalmasına, aksiyon potansiyeli süresinin artmasına ve ardından QT aralığının uzamasına neden olabilir. Antipsikotikler gibi bazı ilaçlar, içe doğru potasyum doğrultucu (IKr) kanalının tıkanmasına neden olarak QT aralığının uzamasına neden olabilir. Bu kanal, hızlı gecikmeli doğrultucu potasyum akımını ileten aksiyon potansiyelinin faz III repolarizasyonundaki kritik bir akımdan sorumludur. ² Uzamış bir QT aralığı, nadir fakat ciddi bir kardiyak aritmiye, yani torsades de pointes'e (TdP) yol açabilir ve bu da ani kardiyak ölüme yol açabilir. TdP, uzun süreli ventriküler repolarizasyonun sonucu olan polimorfik bir ventriküler taşikardidir. Bu repolarizasyon, erken artdepolarizasyon (EAD) adı verilen membran potansiyelinde bir salınıma yol açar. EAD kritik bir eşiğe ulaştığında ektopik atıma yol açabilir. Bu atım yeniden giriş uyarısını ve TdP'yi tetikleyebilir. ²

QT aralığı 12 derivasyonlu EKG kullanılarak ölçülür. QT aralığını etkileyebilecek çok sayıda hastaya özgü faktör vardır. Bu nedenle QTc (kalp atış hızına göre düzeltilmiş QT) değerini hesaplamak için Bazett formülü kullanılır. Erkeklerde >440 msn ve kadınlarda >470 msn'lik QTc değeri, uzamış QT aralığı olarak kabul edilir. ² QTc aralığının >500 milisaniye olması hastayı TdP geliştirme riskine sokar. ³

Uzamış QT aralığı riski, MedSafety Scan (MSS) QT uzaması risk skoru veya Tisdale risk skoru ile değerlendirilebilir. ⁴ MSS genellikle yoğun bakım ünitesinde olmayan hastalarda, hastanın sahip olabileceği QT uzamasına ilişkin bilinen birçok risk faktörünü değerlendirmek için kullanılır. Tisdale risk skoru benzer risk faktörlerini değerlendirir, ancak yoğun bakım hastalarında. Bu risk değerlendirme araçları, ilaç-ilaç etkileşimlerini ve QT uzamasına ilişkin risk şiddetini tespit eder. Bu araçlar, TdP için orta, yüksek veya çok yüksek risk şeklinde bir risk derecelendirmesi verir ve riski azaltmaya yönelik öneriler sunar. ⁴

RİSK FAKTÖRLERİ

TABLO 1 Bir hastayı uzun QT aralığı ve TdP açısından daha yüksek risk altına sokan çoklu temel özellikleri özetlemektedir. Bu faktörler hastayı TdP açısından daha yüksek risk altına sokabilse de, TdP'yi hızlandırmak için başlangıçta uzamış bir QT aralığı gerekir. ⁵

KAYNAKLAR

Credible Meds, QT'yi uzatan ve TdP'yi indükleyen ilaçlar için risk kategorileri sağlayan sağlık profesyonellerinin kullanabileceği birçok kaynaktan biridir. Kategoriler, bilinen TdP riskine (KR), olası TdP riskine (PR) veya koşullu TdP riskine (CR) sahip ilaçları içerir. KR, önerildiği şekilde alındığında bile TdP ile ilişkili kanıt bulunan ilaçları ifade eder; PR, önerildiği şekilde alındığında TdP riski açısından halihazırda kanıt bulunmayan ilaçları ifade eder ve CR, yalnızca belirli koşullar altında TdP ile ilişkili olan ilaçları ifade eder; Aşırı doz, elektrolit anormallikleri veya ilaç etkileşimleri gibi. ⁶ Eczacıların QTc uzaması riskini değerlendirmek için Credible Meds tarafından sağlanan diğer kaynaklar arasında QTFactors ve OncoSupport bulunmaktadır. QTFactors, uzamış QTc ve/veya TdP ile ilişkili klinik faktörlerin veya durumların bir listesine atıfta bulunur ve OncoSupport, QTc uzamasıyla ilişkili onkoloji hastalarına reçete edilen yaygın ilaçlara atıfta bulunur. ^7.8

PSİKİYATRİK İLAÇLAR

Antipsikotikler psikoz, mani veya şizofreni gibi çeşitli durumların tedavisinde kullanılabilir. ⁹ Antipsikotiklerin QT aralığını uzattığı ve IKr'yi inhibe ederek potasyum iyonlarının dışarı akışına neden olarak hastayı TdP riskine soktuğu düşünülmektedir. IKr blokajı, aksiyon potansiyelinin faz III hızlı repolarizasyonunda gecikmeye neden olur, bu da QT uzamasına ve ardından TdP'ye yol açar. ¹⁰

Tipik Antipsikotikler

Tipik antipsikotikler veya birinci nesil antipsikotikler güçlü dopamin 2 reseptör antagonistleridir. Yaygın düşük etkili dopamin reseptörü antagonistleri arasında klorpromazin ve tioridazin bulunur ve yaygın yüksek etkili dopamin reseptörü antagonistleri arasında perfenazin, pimozid ve haloperidol bulunur. ^{on bir} Tüm birinci nesil antipsikotiklerin, dopamin blokajına bağlı olarak önemli ekstrapiramidal yan etkilere neden olma riski yüksektir. Buna distonik reaksiyonlar, tardif diskinezi, akatizi, parkinsonizm ve nöroleptik malign sendrom dahildir. ^{on bir}

Antipsikotikler arasında, klorpromazin ve tioridazin dahil olmak üzere düşük etkili tipik antipsikotikler, QTc uzamasında artış açısından en yüksek riske sahiptir. ¹² Harrigan ve meslektaşları tarafından yapılan prospektif, açık etiketli, randomize bir değerlendirmede, metabolik inhibisyonun yokluğunda ve varlığında, altı antipsikotik ilacın QTc aralığı üzerindeki etkileri, plazma/serum konsantrasyonlarının zirve yaptığı dönemde veya buna yakın bir zamanda incelenmiştir. ¹³ Hastalar düşük etkili tipik antipsikotik tioridazin 300 mg/gün aldı (n = 30); yüksek etkili tipik antipsikotik haloperidol 15 mg/gün (n = 27); veya atipik antipsikotiklerden ziprasidon 160 mg/gün (n=31), ketiapin 750 mg/gün (n=27), olanzapin 20 mg/gün (n=24) veya risperidon 6 mg/gün’den 8 mg/gün’e artırıldı 16 mg/gün (n = 25/20). Çalışmaya, psikotik bir bozukluğun kronik tedavisine ihtiyaç duyan ve en az 3 ay boyunca psikoz alevlenmesi olmayan 18 ila 59 yaş arası yetişkin hastalar dahil edildi. Antipsikotikler başlatıldı ve üreticinin önerdiği titrasyon planına göre hedef doza kadar titre edildi. Hedef doza ulaşıldığında, bir metabolik inhibitör başlatılmadan önce, hedef dozda kararlı durumu sağlamak için bilinen yarılanma ömrünün beş katı artı 3 gün daha devam edildi. Araştırmacılar, antipsikotik ajanlarla ilaç etkileşimlerine ilişkin önceki çalışmalara dayanarak sitokrom P450 metabolik inhibitörünü başlattılar. Birlikte uygulama birkaç gün devam etti ve ortalama QTc aralığı değişimi, metabolik inhibitörün birlikte uygulanmasından önce ve sonra hesaplandı. Metabolik inhibitörün başlatılmasından önce, ortalama QTc aralığı değişikliği tiyoridazin grubunda en fazla (30,1 msn) ve olanzapin grubunda en azdı (1,7 msn). QTc aralığındaki ortalama değişiklik ziprasidon için 15,9 msn, haloperidol için 7,1 msn ve ketiapin için 5,7 msn olarak rapor edilmiştir. Risperidon, QTc uzamasında 6 mg/gün dozajında ​​3,9 msn ve 8 mg/gün dozajında ​​3,6 msn'lik ortalama bir değişikliğe sahipti. Bununla birlikte, başlangıca göre ortalama QTc değişiklikleri, monoterapi sırasında gözlemlenenlerle karşılaştırıldığında metabolik inhibisyon varlığında benzerdi. Sonuç olarak, düşük etkili tipik antipsikotik tioridazin, QTc aralığında en büyük artışı gösterdi ve metabolik inhibisyonun varlığı, herhangi bir ajanla ilişkili QTc uzamasını anlamlı düzeyde artırmadı. ¹³ Genel olarak, tipik antipsikotiklerin, özellikle de düşük etkili tipik antipsikotiklerin, metabolik inhibitörleri olsun veya olmasın atipik antipsikotiklerle karşılaştırıldığında QT aralığını uzatma riski daha yüksektir.

TABLO 2 Düşük ve yüksek etkili tipik antipsikotiklerin TdP, uygulama ve FDA onaylı dozaj riskinin ana hatlarını çiziyor.

Atipik Antipsikotikler

Atipik antipsikotikler veya ikinci nesil antipsikotikler (SGA'lar) D'ye daha az afiniteye sahiptir. ₂ dopamin reseptörleri ve serotoninerjik 5-hidroksitriptamin için daha yüksek derecede afiniteye sahiptir _2A reseptörler. Sonuç olarak, SGA'lar ekstrapiramidal yan etki riskini azaltır ancak önemli kilo alımı ve metabolik sendromun gelişimi ile ilişkilidir. ¹⁰ Tüm SGA'lar, demanslı yaşlı yetişkin hastalarda artan inme riskine ilişkin FDA kutulu bir uyarı taşır ve SGA'ların, QTc aralığını uzatan diğer ilaçlarla eş zamanlı olarak kullanılmasından kaçınılması önerilir. ¹⁰

TABLO 3 TdP riskini ve atipik antipsikotiklerin uygulanmasını özetlemektedir.

İlaç etkileşimleri

Antipsikotiklere ek olarak, QT aralığının uzaması riskini artıran çeşitli ilaçlar da vardır. ⁶ Bu nedenle, antipsikotik alan hastalar, QTc uzaması riskini de artıran ek bir ilacı eş zamanlı olarak aldıklarında, QTc uzaması ve TdP gelişimi açısından daha fazla risk altındadırlar. ¹⁴ Özellikle antipsikotiklere ek olarak alındığında QTc uzaması riskini artıran yaygın ilaçlar aşağıda özetlenmiştir. TABLO 4 .

TDP İÇİN RİSK GELİŞİMİ

QTc aralığını artırmak için yalnızca tek bir risk faktörünün bulunmasının TdP gelişiminin göreceli olarak zayıf bir göstergesi olduğunun farkında olmak önemlidir ve değiştirilebilir ve değiştirilemeyen risk faktörleri, birlikte kullanılan ilaçlar, elektrolit bozuklukları ve önceden var olan durumlar da dahil olmak üzere birçok faktörün dikkate alınması gerekir. aritmiler. ¹⁴ Ek olarak, antipsikotik alan böbrek fonksiyonu zayıf hastalar, artan ilaç birikimi riski ve QT aralığının uzaması dahil olmak üzere yan etki riskinin artması nedeniyle QTc uzamasının artması açısından daha fazla risk altında olabilir. ^{on beş} Birden fazla lead kullanılması veya teknoloji okuması gibi diğer faktörler QTc hesaplamalarındaki değişikliklere yardımcı olabilir. Bu nedenle manuel hesaplama tercih edilir. Eczacılar ayrıca başka bir ajana geçmeden önce bir ilacı bırakmanın risklerini ve faydalarını da değerlendirmelidir. ¹⁴

YÖNETMEK

Antipsikotik ilaç tedavisine başlanan hastalara, QTc aralığını tahmin etmek için başlangıçta bir EKG çekilmelidir. Normal bir QTc, kadınlar için <470 msn ve erkekler için <440 msn olarak tanımlanır. QTc'si normal olan hastalar antipsikotik tedavisine devam edebilir ve EKG'yi yıllık olarak tekrarlayabilir. Sağlık hizmeti sağlayıcıları, QTc'nin kadınlarda >470 msn ve erkeklerde >440 msn, ancak <500 msn olması durumunda dozu azaltmayı veya alternatif bir ajana geçmeyi düşünebilir. İlaç değiştirildikten sonra EKG anormal çıkarsa kardiyoloğa sevk başlatılmalıdır. Başlangıçta QTc >500 msn olan hastalara antipsikotik başlanmamalıdır. Antipsikotik başlandıktan sonra QTc aralığı >500 msn'ye çıkarsa, şüphelenilen ilacın kesilmesi ve derhal bir kardiyoloğa sevk edilmesi önerilir. ¹⁶ Ancak ilacı kesmeden önce QT'nin uzamasına neden olabilecek diğer tüm risk faktörlerini dışlamak ve bir risk-fayda analizi yapmak önemlidir. ¹⁴ Örneğin olası katkıda bulunanlar arasında hipokalemi, hipokalsemi ve hipomagnezemi gibi izlenmesi ve düzeltilmesi gereken elektrolit dengesizlikleri bulunabilir. ¹⁴

ŞEKİL 1 antipsikotik kullanan hastalarda QTc aralığını değerlendirirken aşamalı bir yaklaşım sergiler. ¹⁶

ECZACININ ROLÜ

Eczacılar, bir hastanın QTc uzaması ve TdP gelişme riskinin izlenmesine yardımcı olabilir. Bir hasta yatarak tedavi ortamında yeni bir antipsikotik ilaç tedavisine başladığında, eczacılar öncelikle mevcut ilaçlarla olan etkileşimleri ve hastanın QT aralığının uzamasına neden olabilecek olası riskleri değerlendirmelidir. MSS QT uzaması risk puanı veya Tisdale risk puanı gibi araçlar, eczacının hastanın QT uzamasına duyarlılığını değerlendirmesine yardımcı olabilir. MSS, ilaç-ilaç etkileşimlerini belirlemek ve QT uzaması açısından en büyük risk altındaki hastaları belirlemek için Credible Meds veritabanını kullanır. ⁴ Eczacılar yeni bir ilaca başlarken veya doz ayarlaması yapıldığında MSS QT risk skorunu doldurmalıdır. Bu kaynaklar eczacının hasta hakkında daha kapsamlı bir değerlendirme yapmasına yardımcı olabilir. Eczacılar, QT uzaması açısından bilinen bir riski olan veya birden fazla risk faktörü bulunan hastalarda antipsikotik tedavisine başlamadan önce sağlayıcılara başlangıç ​​EKG'si ve serum potasyumu almalarını tavsiye etmelidir. Bir risk faktörünün eklenmesi veya herhangi bir doz artışı/ilaç değişikliği durumunda ek EKG izlemesi düşünülmelidir. Eczacılar hastanın riskini azaltmaya yönelik tavsiyelerde bulunmaktan sorumludur. Riskin ciddiyetine bağlı olarak eczacılar doz değişiklikleri, uygulama yolunun değiştirilmesi veya rahatsız edici ajanların kesilmesini önerebilir.

Uzamış QT aralığı yaşayan birçok hasta asemptomatik olsa da, eczacıların hastaları arama konusunda eğitebileceği bazı belirti ve semptomlar vardır. Bunlar presenkop, çarpıntı, senkop ve kalp durmasını içerir. ¹⁷ Ayrıca eczacılar hastalara mevcut olabilecek ilaç-ilaç etkileşimleri konusunda danışmanlık yapmalıdır.

ÇÖZÜM

Sonuç olarak, tipik ve atipik antipsikotikler, TdP'ye ilerleme riski taşıyan QT uzamasıyla ilişkilendirilmiştir. Antipsikotiklerden, klorpromazin ve tioridazin dahil olmak üzere düşük etkili tipik antipsikotiklerin QTc uzaması riski yüksektir. Bununla birlikte, bir hastanın TdP geliştirme riskini değerlendirirken değiştirilebilir ve değiştirilemeyen risk faktörleri, eşlik eden ilaçlar ve önceden var olan aritmiler veya elektrolit anormallikleri gibi birçok faktör dikkate alınmalıdır. Eczacılar, TdP riski taşıyan hastaların izlenmesine yardımcı olabilir ve anormal QTc'si olan veya anormal QTc geliştirme riski taşıyan hastalarda ilacı kesmek, dozu azaltmak veya alternatif bir ajana geçmek için klinik müdahaleler yapabilir.

REFERANSLAR

1. İleri Kardiyak Yaşam Desteği Tıp Eğitimi. EKG'nin temelleri. www.aclsmedicaltraining.com/basics-of-ecg/. Accessed February 17, 2024.
2. Nachimuthu S, Assar MD, Schussler JM. İlaca bağlı QT aralığı uzaması: mekanizmalar ve klinik yönetim. The Adv İlaç Saf. 2012;3(5):241-253.
3. Li M, Ramos LG. İlaca bağlı QT uzaması ve nokta torsadeleri. PT . 2017;42(7):473-477.
4. Woosley RL. Yardımlı reçete yazma: MedSafety Scan ile klinik karar desteği artık mevcut. Trendler Kardiyovasküler Med. 2022;32(1):44-49.
5. Al-Khatib SM, Allen LaPointe NM, Kramer JM, Califf RM. Klinisyenlerin QT aralığı hakkında bilmesi gerekenler. İNSANLAR. 2003;289(16):2120-2127.
6. CredibleMeds [İnternet]. www.crediblemeds.org. Accessed February 12, 2024.
7. GüvenilirMedler. Uzamış QTc ve/veya TdP ile ilişkili klinik faktörler. www.crediblemeds.org/ndfa_list. Accessed February 12, 2024.
8. GüvenilirMedler. Onco Desteği ^TM . www.crediblemeds.org/oncosupport. Accessed February 12, 2024.
9. Chokhawala K, Stevens L. Antipsikotik ilaçlar. 26 Şubat 2023. İçinde: StatPearls [İnternet]. Treasure Island, FL: StatPearls Yayıncılık; 2024 Ocak-.
10. Kallergis EM, Goudis CA, Simantirakis EN, ve diğerleri. Edinilmiş uzun QT sendromunun mekanizmaları, risk faktörleri ve yönetimi: kapsamlı bir derleme. ScientificWorldJournal. 2012;2012:212178..
11. Blair DT, Dauner A. Ekstrapiramidal semptomlar antipsikotik ve diğer ilaçların ciddi yan etkileridir. Hemşire Uygulaması. 1992;17(11):56-67.
12. Funk MC, Beach SR, Bostwick JR, ve diğerleri. QTc uzaması ve psikotrop ilaçlar. Amerikan Psikiyatri Birliği. Haziran 2018. www.psychiatry.org/getattachment/f94e1ce6-abcf-4f78-8510-4f0375c8142a/Resource-Document-2018-QTc-Prolongation-and-Psychotropic-Med.pdf. Accessed February 19, 2024.
13. Harrigan EP, Miceli JJ, Anziano R, ve diğerleri. Metabolik inhibisyonun yokluğunda ve varlığında altı antipsikotik ajanın QTc üzerindeki etkilerinin randomize bir değerlendirmesi. J Clin Psikofarmakol. 2004;24(1):62-69.
14. Noel ZR, Bkz. VY, Flannery AH. Çizgiyi yürüyün: QT uzamasının iyi bilgilendirilmiş şekilde yorumlanmasının önemi. Ann Pharmacother. 2021;55(1):123-126.
15. Liu P, Wang L, Han D, ve diğerleri. Kronik böbrek hastalığı olan hastalarda edinilmiş uzun QT sendromu. Ren Başarısız. 2020;42(1):54-65.
16. Ulusal Sağlık Hizmeti. Yetişkinlerde antipsikotik reçete edilen QTc uzamasının tedavisine yönelik kılavuzlar. www.england.nhs.uk/north/wp-content/uploads/sites/5/2018/12/QTc-flow-diagram-with-medications-final-Dec-17-A3-with-logos.pdf. Accessed April 8, 2024.
17. Berul CI. Edinilmiş uzun QT sendromu: klinik bulgular, tanı ve tedavi. İçinde: UpToDate [İnternet]. Waltham, MA: UpToDate, Inc.; 2023.
18. Torazin ürün bilgisi. Palo Alto, CA: Jazz Pharmaceuticals, Inc., 2015.
19. Tıp Uzmanları Referansı. Tiyoridazin. www.empr.com/drug/thioridazine/. Accessed February 12, 2024.
20. Drugs.com. Perfenazin dozu. 3 Ağustos 2023. www.drugs.com/dosage/perphenazine.html. Accessed February 12, 2024.
21. Orap (pimozid) ürün bilgisi. Sellersville, PA: Teva İlaç, 2008.
22. Drugs.com. Haloperidol dozajı. 16 Ağustos 2023. www.drugs.com/dosage/haloperidol.html. Accessed February 12, 2024.
23. Clozaril ürün bilgisi. Doğu Hannover, NJ: Novartis Pharmaceuticals Corp., 1989.
24. Drugs.com. Risperidon. 22 Mart 2024. www.drugs.com/risperidone.html. Accessed April 11, 2024.
25. Drugs.com. Olanzapin dozu. 19 Nisan 2023. www.drugs.com/dosage/olanzapine.html. Accessed February 12, 2024.
26. Drugs.com. Ketiapin dozu. 17 Temmuz 2023. www.drugs.com/dosage/quetiapine.html. Accessed February 12, 2024.
27. Drugs.com. Ziprasidon dozu. 6 Mart 2024. www.drugs.com/dosage/ziprasidone.html. Accessed April 11, 2024.
28. Drugs.com. Paliperidon dozu. 23 Mayıs 2023. www.drugs.com/dosage/paliperidone.html. Accessed February 12, 2024.
29. Drugs.com. Asenapin dozu. 29 Şubat 2024. www.drugs.com/dosage/asenapine.html. Accessed April 11, 2024.
30. Drugs.com. İloperidon dozu. 26 Ocak 2024. www.drugs.com/dosage/iloperidone.html. Accessed February 12, 2024.
31. Drugs.com. Latuda dozajı. 21 Temmuz 2023. www.drugs.com/dosage/latuda.html. Accessed April 11, 2024.
32. Abilify (aripiprazol) ürün bilgisi. Princeton, NJ: Bristol-Myers Squibb Co., 2014.

Bu makalede yer alan içerik yalnızca bilgilendirme amaçlıdır. İçeriğin profesyonel tavsiyelerin yerini alması amaçlanmamıştır. Bu makalede sağlanan herhangi bir bilgiye güvenmenin riski yalnızca size aittir.